Question

características de la patogénesis

Answer 1

Respuesta:

Varios virus altamente patógenos codifican al menos una proteína que muestra actividad de canal iónico (IC). Estas proteínas, llamadas viroporinas, juegan un papel central en el ciclo de vida del virus y pueden promover la patogénesis. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-‐CoV) fue el agente etiológico de una epidemia mundial que afectó a 8000 personas y causó una tasa de mortalidad del 10%. Anteriormente, nuestro laboratorio generó un mutante del SARS-‐CoV que carece de la proteína de envoltura multifuncional (E), que exhibe propiedades de viroporina, como candidato a vacuna atenuada. En esta Tesis, hemos combinado enfoques multidisciplinarios para caracterizar la proteína E, su actividad IC y la contribución específica de esta función a la virulencia del SARS-‐CoV. Tras la generación de anticuerpos monoclonales y policlonales específicos, la proteína E se localizó en el ERGIC de las células infectadas, mostrando las propiedades estructurales (topología y oligomerización) requeridas para la actividad del canal iónico. Las mediciones electroquímicas revelaron que la proteína E del SARS-‐CoV se comportaba como un poro de proteína-lípido no dependiente de voltaje, cuya selectividad y conductancia estaban controladas en gran medida por la carga de las membranas lipídicas. Además, se identificaron mutaciones que inhibían la actividad de los canales iónicos. Los SARS-‐CoV recombinantes adaptados a ratones que contenían estas mutaciones se generaron mediante genética inversa. Aunque el crecimiento de los virus resultantes no se vio comprometido significativamente, estos virus tendieron a evolucionar restaurando la actividad de IC. El modelado molecular reveló que las sustituciones de aminoácidos incorporadas por los virus mutantes pueden compensar las deficiencias estructurales causadas por la mutación que suprime la conductividad iónica, activando los canales. Curiosamente, los virus que carecen de actividad IC de la proteína E se atenuaron en el modelo de ratón. La supresión de la actividad de la proteína E IC condujo a una reducción significativa de la patología pulmonar causada por el SARS-‐CoV, reflejada en una disminución del edema pulmonar, la causa final de muerte. La falta de edema se correlacionó con la localización adecuada de Na+/K+ ATPasa dentro del epitelio, lo que facilita la resolución del edema. Además, una reducción de la respuesta inflamatoria impulsada por citoquinas clave involucradas en la progresión de la enfermedad, como la IL-‐1β activada por el inflamasoma, el TNF y la IL-‐6, se asoció con la ausencia de actividad de la proteína E IC. Este trabajo proporciona información clave sobre la relevancia de la actividad de los canales iónicos de las proteínas virales en la virulencia, una observación que podría extenderse a otros coronavirus altamente patógenos como el MERS-‐CoV u otros virus. Curiosamente, la actividad de IC del virus podría ser un objetivo para las intervenciones terapéuticas.

espero te sirva ;D